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天然小分子药物复兴，传统靶向药物面临挑战发表时间：2018-02-12 09:40 天然小分子药物长期以来都是人类对抗疾病的方法，随着科技发展，以及化学、生物学相关技术的兴起，人们从柳树皮中发现的水杨酸用于解热镇痛，在红豆杉中发现的紫杉醇用于治疗癌症，从青蒿中提取出青蒿素用于治疗疟疾。 从历史的角度看，人类药学最开始起源于自然界，尤其是细菌、真菌和植物的天然产物。而天然小分子药物的发现可以分为以下三个阶段： 第一阶段.前30年（1940年代至1970年代）：表型筛选 1940年代第二次世界大战爆发，在此之前还没有有效的抗炎药物，用于治疗战争中负伤的伤员，随后，在第二次世界大战期间开发出了被广泛使用治疗细菌感染的的青霉素，成功地将天然小分子药物推向市场。在这段时间里，研究者使用基于表型筛选的方法发现天然小分子药物。通常，这种表型筛选使用细胞系（细菌，真核细胞，组织等）以及确定的化合物测试方法，无需了解其作用机理，最简单的通过观察细胞的抑制或者死亡，从而判断化合物是否有效。在最初的这三十年，已经通过这种表型筛选的方法发现了1000多种具有抗菌和抗真菌活性的天然小分子化合物，包括数十种最终被批准上市的天然小分子药物。 青霉素 第二阶段. 后30年（1970年代至2000年代）：基于知识的方法 第二个30年的标志是天然小分子药物筛选的高通量化。重组DNA技术以及其他技术的进步使研究人员能够快速确定天然小分子药物，继而进行这些化合物的化学全合成以及类似物的半合成。并在较短时间内完成生化或全细胞测定，这些测定统称为基于靶标的筛选。此外，对细胞周期调控、受体在生物学应答中的作用、癌症的遗传基础等的日益了解，以及细胞培养方法的改进，促进了针对药物的选择性表型筛选的发展。对癌症、中枢神经疾病、代谢或心脏疾病等有重要意义。 高通量细胞培养 第三阶段. 基于基因组学的方法（2000年代至今） 基因组学是研究遗传性及获得性基因变异对药物反应作用的一门学科，着重于采用个体候选基因来识别影响药物代谢、分布、靶受体及生物效应的标志物。这一学科的推进使得个体化治疗变成可能实现的医疗手段，同时，能针对特定人群将药物治疗方案进行最优化。作为个性化定制治疗，可从基因组入手，发现针对个体的天然小分子药物，可在最大程度上保证患者的依从性，保障药物治疗方案得以落实。 基因组学分析 至今为止，虽然靶向药物的兴起，市面上涌现出大量的靶向药物，但天然小分子化合物及其衍生物依然占据了巨大的市场份额，过去三十年中批准上市的61%的抗癌药物和49%的抗感染药物都属于天然小分子及其衍生物。 一些天然活性抗肿瘤化合物 我们相信，在未来的天然小分子药物的发展将受以下三个关键因素影响而快速发展： 1. 生物信息学以及人工智能的发展和兴起 2. 目前生物界中依然存在大量未被发现的天然小分子化合物 3. 人们对细胞功能和疾病的理论基础逐渐增强 |
