人体健康状况晴雨表——肠道菌群

014年8月14日讯 /生物谷BIOON/--人体中最多的成分是什么？细胞？基因？都不对，是微生物！它们的数量与人体细胞的比例达到10∶1。仅在我们人体肠道中，就含有超过100万亿个细菌，这些细菌有助于人体消化食物，产生维生素以预防食物中细菌所诱发的疾病，同时刺激免疫系统。肠壁中的所有这些细菌与身体的其余部分分离，肠壁的功能为选择性屏障，旨在只允许有用的物质通过，并在体内被吸收。

随着研究深入，科学家发现肠道微生物在许多慢性疾病和症状中，如炎症、肥胖等也起了关键作用。最近， 丹麦技术大学，国家食品研究所的一个博士生项目考察了肠道细菌组成的调整是否会影响肠道的完整性。国家食品研究所博士生Ellen Gerd Christensen研究了肠道细菌组成的变化是否会影响肠道的完整性。

结果表明，全谷物小麦的摄入量会增加双歧杆菌的数量，双歧杆菌被认为有利于人体健康。此外，研究表明，双歧杆菌可能对肠完整性产生负面影响。大鼠动物实验也显示，直接给与活的双歧杆菌，大鼠肠道的完整性没有发生任何变化。

此外，大鼠实验表明：抗生素会导致肠道细菌组成发生巨大变化，其对肠道完整性的正向或负向作用取决于具体的抗生素种类。

这个博士项目的研究结果，可用于阐明肠道自然细菌群落的组成变化是如何影响肠功能和肠道完整性的。

现在，越来越多的研究表明，肠道细菌通过影响它们寄主的信号通路可能引发癌症、代谢综合征、甲状腺病变等疾病。近年来，在该研究领域也出现了不少亮点研究和突破性成果：

Science：肠道微生物与宿主共同进化

《科学》杂志上发表论文称肠道微生物群落与它们的宿主是共同进化的，并且受到宿主食物的强烈影响。

研究人员对范围广泛的哺乳动物的粪便进行了取样，这些哺乳动物包括从大鼠到熊猫到人类。通过对每一样本中所分离出的微生物的某些基因序列的分析，研究人员对存在于每种动物肠道中的属于不同门类的细菌和其它微生物进行了梳理分析。在同一种系的哺乳动物中，其肠道微生物群落相互之间没有多大的差别，这与它们是生活在野外或是在动物园中没有关系，就人类而言，其肠道微生物群落与那个人是吃肉或是素食者也没有关系。但是，不同种系动物的肠道微生物群落确实存在差别。一般来说，那些食肉动物的肠道微生物的差异最小，而食草动物之间的肠道微生物的差异则最大。研究人员报告说，人类肠道微菌群中存在的多样性在杂食性灵长类中是相当典型的。这些结果表明，肠道微菌群的进化是哺乳类动物在适应以植物为基础食物的成功进化过程中的一个重要部分。

Science：人类肠道微生物群有多稳定?

研究人员研发出了一种改进了的、用来分析在我们肠道中和平相处的细菌群落的技术，这使得他们能够对这些细菌群落随着时间的推移而呈现的稳定性有所了解。对于为了长期的健康干预而用这些多样的微生物作为标靶而言，定义人类肠道微生物群落的稳定性是至关重要的。然而，科学家们对有关这些微生物株在我们肠道中是多么难以撼动却知之甚少。

现在，Jeremiah J. Faith及其同事研发出了一种测序方法来准确追踪这些菌株。他们用这种被称作LEA-seq的方法对37人的粪便中的微生物群落进行了采样，他们中有4人当时正在参加一个为期32周的进食流质饮食的项目，而其余的人则按其喜好进食。Faith及其同事发现，在采样者中有60%的细菌菌株在长达5年的时间中仍然保持着稳定。研究人员估计，某些菌株甚至会持续不变几十年。通过评估这些人的微生物株的随着时间的推移而改变及/或当那些吃特别饮食而减肥的人的微生物株的改变，研究人员发现，体重减轻对微生物株组成的改变比时间的推移要有更明显的影响。这表明，肠道微生物群的改变可作为宿主健康及功能的标志物。

追踪肥胖之谜——肠道微生物

网络出版的Nature杂志上发表了耶鲁大学科学家的研究成果。研究者发现一类蛋白质可以改变胃里的微生物数量，从而引发肥胖和慢性肝病，而且研究还表明这具有传染性。从而扩展了早前耶鲁的研究——一类蛋白导致的相似微生物群落失调，增加肠道疾病如结肠炎的风险。

耶鲁研究人员杰出的发现是，肠道环境的改变会导致肥胖和肝脏疾病，并且这种改变在小鼠群体里具有传染性。“当健康的小鼠和改变内脏微生物环境的小鼠放在一起时，健康的小鼠患有肝病和肥胖的敏感度增加，” 论文的资深作者Richard A. Flavell说道，Richard A. Flavell是耶鲁大学医学院免疫生物学教授和霍华德休斯医学研究所研究人员的研究人员。

研究中的蛋白质被称为inflammasomes，Inflammasomes负责开启免疫系统的炎症反应，并且起到肠道细菌的传感器和调控者的作用。

耶鲁大学的团队发现小鼠体内2种特定的inflammasomes的一种成分缺乏会导致与细菌数量增加相关的微生物群落的变化。这决定了小鼠非酒精性脂肪肝（NAFLD）和肥胖的严重程度。

Flavell说，下一步把这项研究延伸到人类，更准确地鉴别出肝脏疾病发展中的有关细菌。“我们发现了靶向抗体治疗，可使小鼠身上细菌构成恢复正常，从而解除肝脏疾病。我们希望我们的研究成果最终能够为人类找到治疗方法。

Nature immunology：调节肠道微生物或可治疗肥胖相关性疾病

根据一项新的关于饮食，肠道细菌和免疫系统之间的关系的研究发现，疫苗和抗生素可能在某一天能作为一种限制热量或治疗肥胖症手术的一种新的方法来控制体重的增加。

肠道细菌在食物消化中发挥了重要的作用。他们能提供许多营养物质消化吸收的酶类，合成一定的维生素和促进食物热量的吸收。五十年以前，农民通过混合微生物与低剂量的口服抗生素喂养牲畜，发现这样能够加速增加牲畜重量。而最近，科学家发现，即使在高脂肪的饮食下，无菌环境中培养的，并因此缺乏肠道微生物的老鼠，不会增加额外的重量。

自然免疫学杂志的一篇文献或许能够揭示其中的一些机制。他们研究的重点是免疫系统、肠道细菌、消化和肥胖之间的关系。研究表明，体重的增加不仅需要增加热量，而且需要更微妙的肠道微生物和免疫反应。

为了测试微生物和免疫功能的作用，研究人员比较了正常小鼠和具有遗传缺陷且无法产生淋巴毒素（一种分子，有利于调节免疫系统和肠内细菌之间的相互作用）的小鼠。他们发现，即使经过长时间消耗高脂肪的饮食，缺乏淋巴毒素的小鼠不增加额外的体重。

标准饮食中，这两组小鼠体重保持稳定。但九周的高脂肪饮食后，正常小鼠的体重增加了三分之一，增加的体重大部分是脂肪。缺乏淋巴毒素的小鼠吃的一样多，但不增加体重。

高脂肪饮食引起两组老鼠的肠道微生物发生改变。与以前相比，正常小鼠增加了大量的一类细菌（erysopelotrichi），这类细菌与肥胖和健康问题都有关。缺乏淋巴毒素的小鼠无法清除分段丝状菌——这类细菌先前被发现能引起某些肠道免疫反应。

研究人员将实验小鼠的肠内容物移植到在无菌的环境生长，并因此缺乏它们自身肠道微生物的正常老鼠体内，通过此举证明了肠道微生物的作用。获得共生细菌（这种细菌能产生淋巴毒素）的老鼠，体重快速增加。而那些缺乏淋巴毒素细菌的老鼠在三周后体重增加较少，直到它们自我的免疫系统开始恢复正常的细菌菌群，体重才会增加。

调节肠道微生物或可治疗糖尿病

丹麦科技大学的科学家日前确定了此前未知的500种人体肠道微生物以及多达800种能够感染人体肠道细菌的病毒(噬菌体)。研究人员称,随着更多的肠道微生物被发现以及各个菌落之前的关系被理清,未来科学家将有望通过增加或删除某些细菌的方式来治疗糖尿病、哮喘和肥胖等疾病。

研究人员表示如果能够更多地了解病毒和细菌之间谁攻击了谁,则有望将噬菌体制造成特定的生物抗菌药物,用于对抗细菌感染。

肠道微生物可以“指挥”我们的大脑？   

人体的肠道世界太过于神秘，寄居在人体肠道内的微生物们影响了人体的对食物的消化、吸收，甚至影响人体的免疫力以及对药物的吸收和抗药性。而最新科研发现肠道内的微生物居然可以“指挥”我们的大脑进行工作。寄居在我们肠道内的微生物能帮助解释“发自肺腑”这一古老的词语吗？（注：小肠和大肠均属六腑之一）目前有越来越多的证据证明肠道细菌真的可以影响我们的思维。

来自加州大学洛杉矶分校医学和神经病学的Emeran A. Mayer教授在2011年7月的Nature Review Neuroscience上发表了一篇关于肠道与大脑对话的综述。

这篇文章中指出我们消化系统内的细菌可能在我们生理生长的同时帮助塑造大脑的结构，并且当我们成年时可能影响我们的情绪、行为、感觉。这一观点开辟了一条崭新的方法来认知大脑的功能和健康与疾病的关系。Emeran Mayer教授曾用MRI扫描来查看数以千计志愿者的大脑来比较大脑的结构和肠道内不同细菌的类型的关系。他发现大脑区域间的连接是不同的，是依哪类细菌主导性地寄生一个人的肠道中而定的，所以他推断出特定的某些不同微生物混合在我们肠道中可能帮助塑造了大脑的某些类型。生物谷推荐原文：MayerEA. Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication. Nat Rev Neurosci. 2011;12(8):453-66.

人以肠道微生物群分？

我们每个人都是独特的个体，这一点还表现在栖息于我们肠道的数以千万计的微生物群落上——由于饮食习惯、身体状况和基因等原因，人与人之间的肠道微生物群落各不相同。

一年前Nature上发表的一篇热门文章中，研究者们根据人体肠道微生物的群落结构将人群分为了三大类型，各以一种占优势地位的肠道微生物类群（属水平）为特征：拟杆菌属 (Bacteroides), 普雷沃菌属 (Prevotella)和瘤胃球菌属 (Ruminococcus).该文章之所以热门是因为研究者们通过这种像血型一样的简洁分类将问题大大简化,在个体医疗和疾病诊断方面具有重大意义。

根据肠道微生物分成三大类型

然而最近在巴黎举行的人体微生物基因组国际代表会议（IHMC, International Human Microbiome Congress）上发布的数据对于这一分类结果有所争议.

事实上,这种分型的确有一定的风险.首先,该分型的提出是基于39个样品的数据分析得出,在统计学意义上仍有所欠缺.其次,文章没有对样品进行时间系列上的分析,而时间以及不同的饮食变化对肠道微生物均有极大影响,因此不确定研究中提出的三大分型是否会随着时间变化而相互之间进行转化.

那篇Nature文章的第一作者Manimozhiyan Arumugam在该会议上公布的新数据对以上的分型进行了一定的改动。该研究小组将样品补充至663个并进行了同样的分析,发现Ruminococcus分型中出现了新的标志性古菌类群（属水平）Methanobrevibacter；而在Ruminococcus和Bacteroides分型之间的界限不再像以前所定义的那样清晰,尽管这两大类型与Prevotella分型之间仍有明显差异。

而人体微生物基因组研究领域中的另一大研究组（隶属科罗拉多大学波德尔分校,以Rob Knight为首）的生物信息学家Dan Knights将这一分型的藩篱打破得更彻底：他认为这种分型或许根本就不存在.Knights所在的研究组已经对超过1200位成人的肠道微生物进行了测序并发现了一系列连续的群落组成现象,从Bacteroides主导的一端到Prevotella主导的另一端均有所分布.他的结果已发表在期刊PLoS Computational Biology上。

我们能吃出健康的肠道微生物菌群吗？

文章上面已经提到肠道微生物可能和大脑进行“对话”，引申出“腹脑”的概念。然而通过我们的日常饮食可能培养出健康微的生物菌落（包括身体上和体内）吗？

我们现在知道了许多食物与健康的关联，当然也知道了食物与微生物、微生物与健康之间的一部分关联。但是目前，科学家们还不明确如何将所有的关联放在一起整体展示。

某些蔬菜对健康有益是因为他们对我们的微生物有积极的影响吗？或者是对我们的新陈代谢有更直接的影响呢？有些食物可能会成为我们研究此领域的敲门砖，例如膳食纤维。正如之前杨月欣教授的文章中提到，膳食纤维可作为我们很多肠道细菌的食物。摄入膳食纤维过少会使我们想要的肠道细菌挨饿。可能这些细菌挨饿的时候就要“吃”我们了，一个例子就是他们会吃大肠粘液外膜上的粘蛋白。
                           
来自美国“人类食物工程”（Human Food Project）的Jeff Leach教授也建议多吃蒜和葱，因为他们含膳食纤维很丰富。这些食物富含一类叫菊淀粉（inulin）的膳食纤维, 而菊淀粉可以作为肠道放线菌（actinobacteria）的食物。事实上，菊淀粉被认为是一个益生元，因为它可以“喂养”寄居在我们体内好的细菌或者是益生菌。

大蒜实际上有抗微生物的特性，这个矛盾点可能对我们身体的微生物来讲是件好事。在Phytomedicine 2012 7月份的一篇文章中展示了大蒜可以毁损一些有害的细菌，而有益的细菌会是安然无恙的。

全谷物是另一个好的膳食纤维的来源。但是评估全谷物的好处确实很难衡量。Jeff Leach教授在多篇文章中提过，全谷物的摄取看上去与大数量普氏菌属（prevotella）相关。而普氏菌属已被证实与HIV病人的炎性和风湿性关节炎有关。所以就健康的肠道微生物来讲，是否让全谷物“入队”还需进一步研究。

另一个培养健康的微生物的方法可能是通过饮食来天然培育益生菌。发酵食物，像泡菜、酸奶可能会是更有保证性的益生菌的来源。而科学家们还不是很明确这些食物对于我们微生物的构成有长期的还是暂时性的影响，但是很多的研究中，确实是长期有了帮助。

从流行病学的角度看，似乎有些证据表明吃发酵食物总体是有益的，但是科学家们还在努力研究其原理。

回过头来，大的问题还是我们能否通过改变饮食真正的重塑我们的微生物。但我们目前知道的是短期的膳食干预不会产生显著的效果，而且轻微的变化也不可能会有很大改善。

那么我们到底要改变我们的饮食到什么程度才能做到重塑微生物呢？Jeff Leach教授在他的文章中提到，拿膳食纤维为例，从每天10-15g变到每天40或50g就有可能看到效果。（生物谷Bioon.com）